Résidu

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 3341 (2023) Citer cet article

1194 Accès

2 citations

7 Altmétrique

Détails des métriques

La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause de démence la plus fréquente dans le monde. Les cerveaux atteints de MA présentent des dépôts de plaques amyloïdes insolubles constituées principalement de peptides amyloïdes-β (Aβ) agrégés, et les oligomères Aβ sont probablement une espèce toxique dans la pathologie de la MA. Les patients atteints de MA présentent une homéostasie métallique altérée et les plaques de MA présentent des concentrations élevées de métaux tels que Cu, Fe et Zn. Pourtant, la chimie des métaux dans la pathologie de la MA reste floue. On sait que les ions Ni(II) interagissent avec les peptides Aβ, mais la nature et les effets de ces interactions sont inconnus. Ici, nous utilisons de nombreuses méthodes biophysiques, principalement des techniques de spectroscopie et d'imagerie, pour caractériser les interactions Aβ/Ni(II) in vitro, pour différentes variantes d'Aβ : Aβ(1–40), Aβ(1–40)(H6A, H13A, H14A). ), Aβ(4-40) et Aβ(1-42). Nous montrons pour la première fois que les ions Ni(II) présentent une liaison spécifique au segment N-terminal des monomères Aβ de pleine longueur. Des quantités équimolaires d'ions Ni(II) retardent l'agrégation de l'Aβ et la dirigent vers des agrégats non structurés. Les résidus His6, His13 et His14 sont impliqués en tant que ligands de liaison, et l'affinité de liaison Ni(II)·Aβ se situe dans la plage des µM faibles. Les ions Ni(II) rédox-actifs induisent la formation de liaisons croisées dityrosine via la chimie rédox, créant ainsi des dimères Aβ covalents. Dans un tampon aqueux, les ions Ni (II) favorisent la formation d'une structure en feuillet bêta dans les monomères Aβ, tandis que dans un environnement imitant la membrane (micelles SDS), des interactions bobine-hélice semblent être induites. Pour les oligomères Aβ stabilisés par SDS, les ions Ni (II) dirigent les oligomères vers des tailles plus grandes et des populations (hétérogènes) plus diversifiées. Tous ces réarrangements structurels peuvent être pertinents pour les processus d’agrégation Aβ impliqués dans la pathologie cérébrale de la MA.

La maladie d'Alzheimer (MA), principale cause de démence dans le monde, est une maladie neurodégénérative chronique progressive, irréversible et actuellement incurable1,2,3, qui se manifeste principalement par une perte de mémoire à court terme. Les caractéristiques pathologiques de la MA comprennent une atrophie cérébrale, avec des dépôts cérébraux étendus de plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires de Tau survenant des années avant la manifestation des symptômes3,4,5. Les plaques, constituées principalement de peptides amyloïdes-β (Aβ) agrégés en fibrilles insolubles6, présentent une structure croisée-β caractéristique au cœur de leurs fibrilles constitutives7,8. Les plaques sont le produit final d’un processus d’agrégation impliquant la formation d’intermédiaires extra- et intracellulaires tels que des oligomères Aβ neurotoxiques9,10,11,12,13,14. Les agrégats oligomères peuvent se propager de neurone à neurone via des exosomes15,16. Cependant, la relation entre l’agrégation Aβ, les mécanismes neurodégénératifs, le déclin cognitif, l’hypothèse proposée de la cascade amyloïde et la progression de la maladie n’est pas entièrement comprise2,13,14,17.

Les peptides Aβ longs de 36 à 43 résidus trouvés dans les plaques sont produits par clivage enzymatique de la protéine précurseur amyloïde-β liant la membrane, APP18. Sous forme monomère, les peptides Aβ sont intrinsèquement désordonnés et solubles dans l'eau. Les segments central et C-terminal sont hydrophobes et peuvent interagir avec les membranes ou se replier en une conformation en épingle à cheveux qui est probablement nécessaire à l'agrégation19. Le segment N-terminal chargé négativement est hydrophile et interagit facilement avec les ions métalliques et d'autres molécules cationiques20,21,22,23.

Les cerveaux atteints de MA présentent généralement une homéostasie métallique altérée17,24,25 et les plaques de MA accumulent des métaux tels que le calcium (Ca), le cuivre (Cu), le fer (Fe) et le zinc (Zn)26,27,28. Ainsi, une chimie des métaux dérégulée pourrait faire partie du processus pathologique de la MA29,30,31,32. La protéine précurseur APP est connue pour lier les ions Cu et Zn33, et un rôle physiologique possible de l'APP (et peut-être de ses fragments) pourrait être de réguler les concentrations de Cu(II) et de Zn(II) dans les fentes synaptiques neuronales, où ces ions sont libérés sous leur forme libre34 et où l’agrégation Aβ peut être initiée35. Il a déjà été démontré que les ions métalliques tels que Cu(II), Fe(II), Mn(II), Pb(IV) et Zn(II) se lient à des résidus Aβ spécifiques et modulent les voies d'agrégation de Aβ20,29,36,37. ,38,39,40. Il a en outre été rapporté que la liaison des ions métalliques, ainsi que d’autres molécules cationiques telles que les polyamines, module et parfois inhibe la toxicité de l’Aβ21,22,41. Cependant, on ne sait pas exactement quelles interactions métalliques possibles peuvent être pertinentes pour la pathologie de la MA, et quels ions métalliques exogènes ou endogènes peuvent participer à de telles interactions30,31,32.